焦建偉研究組揭示小膠質細胞發育的調控機制

  小膠質細胞是腦中固有的免疫細胞,是腦中重要的免疫防線,保護大腦免受病毒細菌的入侵和破壞。小膠質細胞也在大腦的損傷,炎症和神經退行性疾病方面扮演者重要角色。小膠質細胞除了在成年生理病理條件下發揮作用外,還在在腦發育的整個階段都發揮著重要作用。小膠質細胞的這些重要作用與其在胚胎大腦皮層中特定的時空分布有關,但是在神經發生過程中小膠質細胞在腦中是如何發育的,神經幹細胞是否會影響小膠質細胞的發育目前還不清楚。

  對不同時期小鼠胚胎大腦進行切片染色觀察發現,小膠質細胞在早期胚胎大腦中大量分布于神經幹細胞豐富的室管膜區和室管膜下區(VZ/SVZ),而皮層板區域幾乎沒有分布。同時觀察到組蛋白變體H2A.Z.2豐富表達于VZ/SVZ區域的神經幹細胞中。爲了進一步研究在神經幹細胞中敲除H2A.Z.2是否能夠調控早期小膠質細胞的發育,通過在神經幹細胞中特異敲除H2A.Z.2,發現敲除H2A.Z.2後會引起小膠質細胞在VZ/SVZ區域的異常增加。同時也發現H2A.Z.2缺失也促進了神經幹細胞中的放射狀膠質細胞向中間前體細胞轉變。

  通过对H2A.Z.2敲除鼠的RNA-seq测序发现,H2A.Z.2能够调控神经干细胞中趋化因子Cxcl14的分泌。首次证明了趋化因子Cxcl14对脑中小胶质细胞的发育具有重要调控作用。H2A.Z.2作为非常重要的组蛋白变体之一,影响染色质结构参与许多生物学过程,例如转录调控,染色体分离,异染色质形成和基因组稳定性等。H2A.Z.2通过招募H3k9甲基化转移酶G9a到 Cxcl14的启动子区域来调节Cxcl14的转录,进而影响小胶质细胞的发育。

  這項研究表明,表觀調控分子H2A.Z.2介導的神經幹細胞在調控早期小膠質細胞的發育具有關鍵作用,拓寬了對中樞神經系統中兩種不同類型細胞互相交流的認識,爲探索神經免疫相關疾病提供了新的思路。

  相关研究成果于2019年11月11在Proc Natl Acad Sci U S A杂志以Direct Submission方式发表了题为Neural progenitor cells mediated by H2A.Z.2 regulate microglial development via Cxcl14 in the embryonic brain的研究論文。博士研究生李忠秋为論文第一作者,焦建伟研究員为論文通讯作者。该项目得到了中科院先导专项,国家重点研发计划,国家自然科学基金委项目的支持。

  文章鏈接: https://www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1913978116

图1. 神经干细胞调控小胶质细胞发育

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